【人物与科研】上海有机所汤文军课题组Nat. Commun.：发展高效偶联反应合成邻位氮和硫取代的轴手性联芳基化合物

导语

邻位杂原子（如氮和硫）取代的轴手性联芳基结构广泛存在于天然产物分子中，该类结构也作为许多出色的催化剂、配体和功能材料的基本手性骨架而在不对称催化和材料领域得到广泛的应用。近年来，轴手性化合物，尤其是邻位官能团化轴手性联芳基化合物在新药研发领域也备受关注。其基于轴手性的立体三维结构往往赋予该类化合物独特的生物活性和作用机制。然而，结构多样、高光学活性轴手性化合物的获得是当今药物化学家面临的一大难题，这极大地限制了官能团化轴手性联芳基化合物的药理学性质的研究和成药潜力的挖掘。例如，苯磺酰基作为一类重要的药效团广泛存在于已上市药物和先进临床候选药物中，但这些药物大多数为非手性化合物。由于合成方法欠缺，包括邻位磺酰基取代的轴手性联芳基在内的手性苯磺酰基类化合物在新药研发中的研究仍然较为欠缺。近日，上海有机所汤文军课题组在该领域取得进展，相关研究成果发表在Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-022-32360-7）。

（来源：Nat. Commun.）

前沿科研成果

发展高效偶联反应合成邻位氮和硫取代的轴手性联芳基化合物

与手性拆分相比，催化不对称合成是获得轴手性联芳基化合物的重要途径之一。近年来人们对轴手性结构的关注催生了诸多不对称合成方法学的发展，但是这些方法学在手性天然产物、有机材料、药物及其中间体的合成中的应用却不多见。这一方面是由于方法学对底物结构的限制降低了其普适性，另一方面，手性催化剂获得困难、成本偏高也限制了相应方法学的实用性。在所有构建轴手性联芳基结构的策略中，过渡金属催化的不对称偶联，尤其是Suzuki-Miyaura偶联无疑是最直接、方便和最具有工业应用价值的方法之一。然而目前所报道的不对称Suzuki-Miyaura偶联主要用于合成官能团化程度较低、骨架类型单一的邻位碳或氧原子取代的手性联芳基化合物，利用该偶联方法合成具有重要应用价值的邻位杂原子（如氮或硫）取代的高度官能团化轴手性联芳基结构的报道极为罕见。
为了实现邻位杂原子取代的轴手性联芳基结构的高效获得并进一步挖掘其应用潜力，汤文军课题组近期利用手性膦配体BaryPhos促进的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应成功合成了一系列邻位硝基或磺酰基取代的轴手性联芳基化合物，并基于该类轴手性结构实现了双联苄类天然产物isoplagiochin D的简洁合成和具有圆偏振发光性质的手性有机小分子的高效制备。同时，研究团队通过使用聚乙二醇负载的PEG-BaryPhos也实现了催化剂的多次循环使用，极大地提高了手性催化剂的表观转化数。
具体地，研究团队以BaryPhos为手性配体首次实现了邻位磺酰基取代的芳基卤代物参与的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应，合成了一系列结构丰富的邻位为砜、磺酰胺或磺酰氟取代的轴手性联芳基化合物。该偶联反应条件温和，具有很好的官能团和底物结构的兼容性。其中邻位磺酰氟取代的手性联芳基结构可以通过和不同亲核试剂反应衍生为多样化的轴手性化合物，并有望应用于点击化学。

（来源：Nat. Commun.）

同时，该不对称偶联方法学也促进了邻位硝基取代的轴手性联芳基化合物的高效合成。为了实现催化剂的循环使用，提高其表观转化数，研究团队还合成了聚乙二醇负载的手性膦配体PEG-BaryPhos。基于该配体实现了温和条件下水相中的不对称Suzuki-Miyaura偶联并实现了手性催化剂的多次循环使用。

（来源：Nat. Commun.）

研究团队进一步研究了该不对称偶联反应和相应轴手性产物在合成中的应用价值。Isoplagiochin D是一个含有轴手性联苯基结构的双联苄类天然产物，研究团队提出了通过开链轴手性向环内轴手性转换的合成策略。利用所发展的高效不对称偶联反应为关键步骤，从已知原料出发仅以10步完成了该分子最为简短的不对称合成，彰显了BaryPhos促进的不对称偶联反应方法学在目标导向的不对称合成中的实用性和对复杂底物结构的兼容性。

（来源：Nat. Commun.）

最后，研究团队基于邻位磺酰氟取代的轴手性联芳基骨架合成了具有圆偏振发光性质的手性小分子化合物。初步研究结果表明，这些含有芘类基团的轴手性化合物具有很高的荧光量子产率，不对称因子最高可达9.3×10^-3。该类轴手性结构经进一步优化后有望发展成为优良的手性发光材料。

（来源：Nat. Commun.）

该工作近期发表在《自然通讯》上（Nat. Commun 2022, DOI: 10.1038/s41467-022-32360-7），中科院上海有机所杨贺博士为第一作者，中科院上海有机所和国科大杭州高等研究院化学与材料科学学院汤文军研究员为通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海有机所和广东省重点领域研发计划的大力资助。

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汤文军课题组简介

研究目标: 生物活性分子的规模化合成 方向一. 高效、实用、绿色的催化反应方法学 过渡金属催化是当代有机合成化学最活跃的研究领域之一。在过渡金属参与的催化反应中，过渡金属催化剂是整个反应过程的关键，而配体的特性包括电子效应，立体效应，和空间效应直接影响了催化剂的活性和选择性。手性膦配体的发展极大地推动了整个不对称催化领域。在过去的几年中，该研究小组设计和发展了一系列有显著结构特征的P-手性膦配体在大位阻偶联、不对称偶联、不对称环化以及不对称氢化中表现出优异的效率，为复杂天然产物和药物的高效合成提供了实用、绿色的催化反应方法学。方向二. 复杂天然产物全合成 利用该研究小组发展的合成方法学，开展对一些有重要生理活性天然产物的高效全合成及规模化制备，并进行相关药化研究。方向三. 药物绿色合成 发展能工业化的、高效、经济的新反应或合成策略，研究对药物或农药分子的高效合成工艺。

汤文军教授简介

汤文军博士，研究员，1995年毕业于华东理工大学精细化工系，1998年于中国科学院上海有机化学研究所获硕士学位（导师：马大为院士）；2003年于美国宾夕法尼亚州立大学获博士学位（导师：张绪穆教授）。2003-2005 年在美国Scripps研究所从事博士后研究（导师：K. C. Nicolaou教授），2005-2009年在美国Boehringer Ingelheim药物工艺部门任高级科学家（Senior Scientist），2009-2011年任首席科学家（Principal Scientist），2011年7月起任中科院上海有机化学研究所研究员、课题组长；同时兼任上海科技大学物质学院教授、博导、杭州高等研究院首席教授及华东理工大学药学院博导，2015年获中国均相催化青年奖，2017年获国家杰出青年基金资助。2018年入选科技部中青年科技创新领军人才。2019年获药明康德生命化学研究奖学者奖。课题组诚招有理想和抱负的博士后，有意向者请联系汤文军研究员。 课题组网站链接：http://wenjuntang.sioc.ac.cn/

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